La grippe est une infection virale transmise par le virus influenza. La solution majoritaire adoptée dans la lutte contre le virus est le vaccin grippal dont l’efficacité est hautement variable en fonction des souches rencontrées. Des chercheurs ont annoncé avoir mis au point un médicament oral expérimental protégeant les souris d’un large éventail de virus de la grippe. S’il fonctionne chez l’Homme, cela pourrait donner lieu à une nouvelle pilule pour combattre l’une des infections les plus meurtrières à laquelle l’humanité soit confrontée.
Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la grippe provoque chaque année une pathologie grave chez environ 3 à 5 millions de personnes dans le monde et en tue jusqu’à 650’000. Le principal moyen de défense du médicament contre la grippe est le vaccin contre la grippe saisonnière, un cocktail viral conçu pour inciter le système immunitaire à produire des anticorps.
Ces anticorps inhibent les souches grippales jugées les plus susceptibles de circuler durant saison en question. Mais parfois, des souches imprévues finissent par se propager, rendant le vaccin moins efficace. Normalement, les anticorps ciblent une souche individuelle de la grippe. Mais en 2008, les chercheurs ont découvert chez l’Homme une classe d’anticorps dits neutralisants (bNAb) qui peuvent se lier à plusieurs souches de la grippe et les désactiver simultanément.
À la surface de l’enveloppe du virus de la grippe, les protéines d’hémagglutinine permettent au virus de fusionner avec les cellules. Crédits : Biologie123
Des études détaillées de l’un des plus efficaces de ces bnAb, appelé CR6261, ont montré qu’il se liait à la partie d’une protéine d’hémagglutinine (HA) à la surface du virus. Cette partie de la protéine est pratiquement identique dans plusieurs souches de grippe et est essentielle pour permettre au virus de fusionner avec les membranes des cellules qu’il infecte.
Des images détaillées de CR6261 lié au site de l’HA ont révélé que l’anticorps se liait via cinq accroches. « Le CR6261 cible les cinq récepteurs de haut en bas » explique Ian Wilson, biologiste structural.
En 2011 et 2012, des chercheurs dirigés par Wilson et David Baker de l’Université de Washington à Seattle, ont utilisé des techniques de conception informatique pour créer une protéine beaucoup plus petite, HB80.4, qui se lie à la tige de l’HA en utilisant les mêmes accroches, et bloque ainsi la fusion virale. Mais les protéines ne fonctionnent généralement pas comme médicament oral, car les enzymes digestives les dégradent dans l’estomac.
Les chercheurs ont utilisé la découverte précédente de HB80.4 pour les aider à trouver des petites molécules agissant de la même manière. Van Dongen et son équipe ont créé un test de laboratoire dans lequel ils ont d’abord lié HB80.4 à la souche HA du virus de la grippe. Ils ont ensuite examiné 500’000 petites molécules de la base de données du laboratoire de la société pour voir si certaines étaient liées au même site si étroitement qu’elles repoussaient HB80.4.
Au début, ils ont reçu quelque 9000 résultats, qu’ils ont ensuite classés. Ils ont par suite peaufiné ce composé pour créer JNJ4796, une molécule contenant six cycles alignés, qui se lie non seulement mieux que HB80.4 aux sites de l’HA, mais présente de meilleures propriétés pour agir en tant que médicament, telle que l’augmentation de la solubilité dans le sang.
Vues (A et B) du complexe hémagglutinine et de JNJ4796. Crédits : Maria J. P. van Dongen et al. 2019
L’équipe de Van Dongen a montré que le médicament envisagé empêchait un groupe de virus de la grippe d’infecter des cellules de souris et d’humains dans une boîte de Pétri. Des études chez des souris ayant reçu le médicament par voie orale ont montré qu’il empêchait les animaux de tomber malades après avoir été exposés à des doses mortelles de multiples souches de la grippe. Les résultats ont été publiés dans la revue Science.
Si le médicament s’avère sûr et efficace chez l’Homme, il rejoindra deux médicaments oraux approuvés — Tamiflu et Xofluza — qui peuvent aider à combattre la grippe. Contrairement à JNJ4796, qui empêche les virus de pénétrer dans les cellules, les médicaments approuvés empêchent les virus de se propager une fois que les cellules ont déjà été infectées. Mais les virus ont déjà montré des signes de résistance aux médicaments actuels. « Il est important d’avoir des médicaments contre différentes cibles » déclare Yoshihiro Kawaoka.
Cela dit, JNJ4796 ne fonctionne pas contre tous les virus de la grippe. Le composé bloque les virus grippaux du groupe 1, qui comprend le virus H1N1, qui représente près de la moitié des infections grippales cette saison. Mais il ne bloque pas deux autres classes — le virus de la grippe du groupe 2 ou virus de la grippe B — qui sont à l’origine des infections survenues cette année.
Néanmoins, Florian Krammer, virologue à la faculté de médecine Icahn du mont Sinaï à New York, affirme que la méthode de dépistage « élégante » utilisée par l’équipe de Van Dongen pour identifier le premier liant pour l’AH pourrait également aider à trouver des pistes de médicaments qui lient les autres classes de virus. La même stratégie pourrait également fonctionner pour trouver de nouveaux médicaments permettant de bloquer d’autres maladies virales, telles que le virus Ebola, dit-il.
